tebaogoc.com.vn – Biến đổi biểu sinh (tiếng Anh: epigenetic modifications) là những thay đổi ảnh hưởng đến hoạt động của gen mà không làm thay đổi trình tự ADN. Cơ thể bạn có hơn 20.000 gen, nhưng không phải gen nào cũng hoạt động liên tục. Biến đổi biểu sinh giống như “công tắc” bật/tắt gen – cho phép một số gen hoạt động và “tắt” những gen khác, mà không cần thay đổi cấu trúc DNA.
Các dạng biến đổi biểu sinh chính:
- Methyl hóa DNA (DNA methylation)
→ Gắn nhóm methyl vào ADN → làm “im lặng” gen, không cho gen hoạt động. - Biến đổi histone (histone modification)
→ Histone là protein cuộn ADN lại. Biến đổi histone sẽ làm ADN cuộn chặt hoặc lỏng hơn → ảnh hưởng đến việc gen có dễ đọc hay không. - Tái cấu trúc chromatin (Chromatin remodeling)
→ sắp xếp lại cấu trúc vật lý của chromatin (nơi chứa ADN và protein histone) → mở ra hoặc đóng lại vùng DNA → gen có thể được bật hoặc tắt.
Nhiều biến đổi biểu sinh ảnh hưởng đến tất cả các tế bào và mô trong suốt cuộc đời ( Talens và cộng sự, 2012 ). Những thay đổi biểu sinh liên quan đến những biến đổi trong các kiểu metyl hóa DNA, sửa đổi sau dịch mã của histon và tái cấu trúc chromatin.
Tăng acetylation histon H4K16, trimethylation H4K20 hoặc trimethylation H3K4, cũng như giảm methylation H3K9 hoặc trimethylation H3K27, tạo nên các dấu hiệu biểu sinh liên quan đến tuổi tác ( Fraga và Esteller, 2007 ; Han và Brunet, 2012 ). Nhiều hệ thống enzym đảm bảo việc tạo ra và duy trì các kiểu biểu sinh bao gồm DNA methyltransferase, histon acetylase, deacetylase, methylase và demethylase, cũng như các phức hợp protein liên quan đến tái cấu trúc chromatin.
Methyl hóa DNA (DNA methylation)
Mối quan hệ giữa quá trình methyl hóa DNA và lão hóa rất phức tạp. Các nghiên cứu ban đầu mô tả tình trạng giảm methyl hóa toàn cầu liên quan đến tuổi tác, nhưng các phân tích sau đó cho thấy một số locus, bao gồm cả những locus tương ứng với nhiều gen ức chế khối u và gen đích Polycomb, thực sự trở nên tăng methyl hóa theo tuổi tác ( Maegawa và cộng sự, 2010 ).
Các tế bào từ bệnh nhân mắc hội chứng progeroid biểu hiện các kiểu methyl hóa DNA và các sửa đổi histone phần lớn lặp lại những kiểu được tìm thấy trong quá trình lão hóa bình thường. Tất cả các khiếm khuyết biểu sinh hoặc đột biến biểu sinh này tích lũy trong suốt cuộc đời có thể ảnh hưởng cụ thể đến hành vi và chức năng của tế bào gốc (xem phần về Kiệt sức tế bào gốc). Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng thực nghiệm trực tiếp nào chứng minh rằng tuổi thọ của sinh vật có thể được kéo dài bằng cách thay đổi các kiểu methyl hóa DNA.
Biến đổi histone (histone modification)
Vẫn chưa rõ liệu việc thao túng các enzyme sửa đổi histone có thể ảnh hưởng đến quá trình lão hóa thông qua các cơ chế hoàn toàn biểu sinh, bằng cách tác động đến quá trình sửa chữa DNA và sự ổn định của bộ gen hay thông qua các biến đổi phiên mã ảnh hưởng đến các con đường truyền tín hiệu hoặc chuyển hóa bên ngoài nhân hay không.
Họ sirtuin của protein deacetylase phụ thuộc NAD và ADP-ribosyltransferase đã được nghiên cứu rộng rãi như các yếu tố chống lão hóa tiềm năng. Sự quan tâm đến họ protein này liên quan đến lão hóa bắt nguồn từ một loạt các nghiên cứu trên nấm men, ruồi và giun báo cáo rằng gen sirtuin đơn lẻ của các sinh vật này, được gọi là Sir2 , có hoạt động kéo dài tuổi thọ đáng chú ý ( Guarente, 2011 ).
Đối với động vật có vú, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số trong bảy loại sirtuin ở động vật có vú có thể làm chậm các thông số lão hóa khác nhau ở chuột ( Houtkooper và cộng sự, 2012 ; Sebastian và cộng sự, 2012 ). Đặc biệt, sự biểu hiện quá mức chuyển gen của SIRT1 ở động vật có vú, là loại tương đồng gần nhất với Sir2 ở động vật không xương sống, cải thiện các khía cạnh của sức khỏe trong quá trình lão hóa nhưng không làm tăng tuổi thọ ( Herranz và cộng sự, 2010 ).
Các cơ chế liên quan đến các tác dụng có lợi của SIRT1 rất phức tạp và có mối liên hệ với nhau, bao gồm nhiều hoạt động của tế bào từ việc cải thiện tính ổn định của bộ gen ( Oberdoerffer và cộng sự, 2008 ; Wang và cộng sự, 2008 ) đến tăng cường hiệu quả trao đổi chất ( Nogueiras và cộng sự, 2012 ) (xem thêm Cảm biến chất dinh dưỡng không được điều chỉnh).
Bằng chứng thuyết phục hơn về vai trò kéo dài tuổi thọ do sirtuin trung gian ở động vật có vú đã được thu thập đối với SIRT6, điều chỉnh sự ổn định của bộ gen, tín hiệu NF-κB và cân bằng glucose thông qua quá trình khử acetyl của histone H3K9. Chuột đột biến thiếu SIRT6 biểu hiện lão hóa nhanh hơn trong khi chuột chuyển gen đực biểu hiện quá mức Sirt6 có tuổi thọ dài hơn động vật đối chứng, liên quan đến việc giảm IGF-1 huyết thanh và các chỉ số khác của tín hiệu IGF-1 ( Kanfi và cộng sự, 2012 ).
Điều thú vị là SIRT3 nằm ở ty thể đã được báo cáo là có tác dụng trung gian một số tác dụng có lợi của chế độ ăn hạn chế (DR) đối với tuổi thọ, mặc dù tác dụng của nó không phải do biến đổi histone mà là do quá trình khử acetyl của protein ty thể ( Someya và cộng sự, 2010 ). Gần đây, người ta đã báo cáo rằng việc biểu hiện quá mức SIRT3 có thể đảo ngược khả năng tái tạo của các tế bào gốc tạo máu già ( Brown và cộng sự, 2013 ). Do đó, ở động vật có vú, ít nhất ba thành viên của họ sirtuin, SIRT1, SIRT3 và SIRT6, góp phần vào quá trình lão hóa khỏe mạnh.
Tái cấu trúc chromatin (Chromatin remodeling)
Các enzyme sửa đổi DNA và histon hoạt động phối hợp với các protein nhiễm sắc thể quan trọng, chẳng hạn như protein heterochromatin 1α (HP1α), và các yếu tố tái cấu trúc chromatin, chẳng hạn như protein nhóm Polycomb hoặc phức hợp NuRD, có mức độ giảm trong cả tế bào bình thường và tế bào lão hóa bệnh lý ( Pegoraro và cộng sự, 2009 ; Pollina và Brunet, 2011 ).
- ADN trong tế bào không “nằm phẳng” mà được cuộn lại quanh các protein histone như sợi chỉ quấn quanh ống chỉ, gọi là chromatin.
- Khi cần đọc một gen (để tổng hợp protein, sửa chữa, chống lão hóa…), chromatin phải được “nới lỏng” để các enzyme tiếp cận được DNA.
- Quá trình nới lỏng hay siết chặt này gọi là tái cấu trúc chromatin.
Sự thay đổi trong các yếu tố biểu sinh này cùng với các sửa đổi biểu sinh đã thảo luận ở trên trong histon và quá trình methyl hóa DNA quyết định những thay đổi trong kiến trúc chromatin, chẳng hạn như mất và phân phối lại heterochromatin toàn cầu, tạo nên các đặc điểm đặc trưng của quá trình lão hóa ( Oberdoerffer và Sinclair, 2007 ; Tsurumi và Li, 2012 ).
Hỗ trợ cho sự liên quan về mặt chức năng của những thay đổi chromatin trung gian biểu sinh trong quá trình lão hóa, có một mối liên hệ đáng chú ý giữa sự hình thành heterochromatin tại các miền DNA lặp lại và sự ổn định của nhiễm sắc thể.
Đặc biệt, sự lắp ráp heterochromatin tại các vùng quanh tâm đòi hỏi phải trimethyl hóa histon H3K9 và H4K20, cũng như liên kết HP1α, và rất quan trọng đối với sự ổn định của nhiễm sắc thể ( Schotta và cộng sự, 2004 ). Các đoạn lặp lại telomere ở động vật có vú cũng được làm giàu cho những sửa đổi chromatin này, cho thấy rằng các đầu nhiễm sắc thể được lắp ráp thành các miền heterochromatin.
Các vùng dưới telomere cũng cho thấy các đặc điểm của heterochromatin cấu thành bao gồm trimethyl hóa H3K9 và H4K20, liên kết HP1α và tăng methyl hóa DNA. Do đó, những thay đổi biểu sinh có thể ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình điều hòa độ dài telomere, một trong những dấu hiệu đặc trưng của quá trình lão hóa. Hơn nữa, để đáp ứng với tổn thương DNA, SIRT1 và các protein sửa đổi chromatin khác định vị lại các vết đứt DNA để thúc đẩy quá trình sửa chữa và ổn định bộ gen ( Oberdoerffer và cộng sự, 2008 ).
Ngoài vai trò trong việc tái cấu trúc chromatin và sửa chữa DNA, SIRT1 còn điều chỉnh quá trình duy trì protein, chức năng ty thể, các con đường cảm nhận chất dinh dưỡng và tình trạng viêm (xem bên dưới), minh họa cho mối liên hệ giữa các dấu hiệu lão hóa.
- 🔬Transcriptional noise (nhiễu loạn phiên mã) : Là tình trạng tế bào sản xuất RNA một cách không ổn định hoặc ngẫu nhiên, dẫn đến protein sai lệch hoặc không cần thiết. Đây là một dấu hiệu của tế bào bị lão hóa hoặc hoạt động không hiệu quả.
- 🔬RNA processing aberrations (Rối loạn xử lý RNA) : Sau khi RNA được phiên mã từ DNA, nó cần được “xử lý” (cắt nối, chỉnh sửa) để tạo ra bản sao hoàn chỉnh cho việc tạo protein. Khi quá trình này bị lỗi, sẽ sinh ra RNA lỗi, làm ảnh hưởng đến chất lượng protein và chức năng tế bào.
- 🔬Impaired DNA repair (Suy giảm khả năng sửa chữa DNA) : Tế bào có cơ chế tự sửa chữa DNA bị hư hại. Nhưng theo tuổi tác hoặc tác động môi trường, cơ chế này bị suy yếu, khiến đột biến tích tụ – là nguyên nhân nền tảng của ung thư và lão hóa.
- 🔬Chromosomal instability (Bất ổn nhiễm sắc thể) : Là hiện tượng nhiễm sắc thể bị đứt, lệch, mất đoạn hoặc dư thừa, làm rối loạn phân chia tế bào và tăng nguy cơ ung thư. Đây là dấu hiệu điển hình ở các tế bào lỗi hoặc già cỗi.
Sự đảo ngược của những thay đổi biểu sinh
Không giống như đột biến DNA, các biến đổi biểu sinh – ít nhất là về mặt lý thuyết – có thể đảo ngược, do đó tạo cơ hội cho việc thiết kế các phương pháp điều trị chống lão hóa mới. Việc phục hồi quá trình acetylation H4 sinh lý thông qua việc sử dụng chất ức chế histone deacetylase giúp tránh biểu hiện của suy giảm trí nhớ liên quan đến tuổi tác ở chuột ( Peleg và cộng sự, 2010 ), cho thấy rằng sự đảo ngược các thay đổi biểu sinh có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh.
Chất ức chế histone acetyltransferase cũng cải thiện kiểu hình lão hóa sớm và kéo dài tuổi thọ của chuột progeroid ( Krishnan và cộng sự, 2011 ).Hơn nữa, phát hiện gần đây về sự di truyền biểu sinh xuyên thế hệ về tuổi thọ ở C. elegans cho thấy rằng việc thao túng các sửa đổi chromatin cụ thể ở cha mẹ có thể tạo ra trí nhớ biểu sinh về tuổi thọ ở con cháu của họ ( Greer và cộng sự, 2011 ). Về mặt khái niệm tương tự như chất ức chế histone acetyltransferase, chất hoạt hóa histone deacetylase có thể thúc đẩy tuổi thọ.
Resveratrol đã được nghiên cứu rộng rãi liên quan đến lão hóa và trong số nhiều cơ chế hoạt động của nó là điều hòa tăng hoạt động của SIRT1, nhưng cũng có các tác dụng khác liên quan đến tình trạng thiếu hụt năng lượng (xem Rối loạn chức năng ty thể).
Tổng quan
Có nhiều bằng chứng cho thấy lão hóa đi kèm với những thay đổi biểu sinh, và rằng những nhiễu loạn biểu sinh có thể gây ra hội chứng progeroid ở các sinh vật mô hình. Hơn nữa, SIRT6 minh họa cho một loại enzyme có liên quan đến biểu sinh mà việc mất chức năng làm giảm tuổi thọ và việc tăng chức năng kéo dài tuổi thọ ở chuột. Nhìn chung, những công trình này cho thấy rằng việc hiểu và thao túng epigenome hứa hẹn cải thiện các bệnh lý liên quan đến tuổi tác và kéo dài tuổi thọ khỏe mạnh.
Nguồn tham khảo : Pubmed – Thư viện Quốc gia Hoa Kỳ
