tebaogoc.com.vn – Tiếp tục series về 9 đặc điểm của Lão hoá và Ung thư, trong bài viết trước, chúng ta đã biết việc ung thư và lão hóa có thể được coi là hai biểu hiện khác nhau của cùng một quá trình cơ bản, cụ thể là sự tích tụ tổn thương tế bào. Và một trong những biểu hiện rõ rệt nhất cho quá trình này gây nên “sự bất ổn định bộ gen“. Bài viết hôm nay chúng ta sẽ đi sâu hơn, phân tích sự biển đổi của gen trong cơ thể xảy ra như thế nào.
Các tác nhân nội sinh hoặc ngoại sinh có thể kích thích nhiều tổn thương DNA được biểu diễn sơ đồ trên một nhiễm sắc thể đơn lẻ. Các tổn thương như vậy có thể được sửa chữa bằng nhiều cơ chế khác nhau. Tổn thương DNA quá mức hoặc sửa chữa DNA không đủ sẽ thúc đẩy quá trình lão hóa. Lưu ý rằng cả DNA nhân và DNA ty thể đều phải chịu những biến đổi bộ gen liên quan đến tuổi tác. BER, sửa chữa cắt bỏ bazơ; HR, tái tổ hợp tương đồng; NER, sửa chữa cắt bỏ nucleotide; NHEJ, nối đầu không tương đồng; MMR, sửa chữa không khớp; ROS, các loài oxy phản ứng; TLS, tổng hợp xuyên tổn thương; SAC, điểm kiểm tra lắp ráp thoi phân bào.
Các tác nhân ảnh hưởng
Tổn thuơng ngoại sinh (Exogenous damage) là những tổn thương mà cơ thể phải chịu từ các yếu tố bên ngoài môi trường, không phải do bản thân cơ thể tự sinh ra.
- Tia UV từ ánh nắng mặt trời – gây tổn thương da, lão hóa, ung thư da.
- Ô nhiễm không khí, khói bụi, hóa chất độc hại – tạo ra các gốc tự do gây tổn thương tế bào.
- Chế độ ăn uống không lành mạnh, rượu bia, thuốc lá – làm tăng phản ứng viêm, stress oxy hóa.
- Tia bức xạ, kim loại nặng, vi sinh vật độc hại – ảnh hưởng đến ADN và cấu trúc tế bào.
Tổn thương nội sinh (Endogenous damage) là những tổn thương xuất phát từ bên trong cơ thể, thường do các quá trình sinh học tự nhiên gây ra trong quá trình sống.
- Chuyển hóa tế bào: quá trình tạo năng lượng trong ty thể sinh ra các gốc tự do (ROS) – chất oxy hóa gây tổn thương ADN, protein và màng tế bào.
- Sao chép ADN bị lỗi: trong quá trình nhân đôi tế bào, các lỗi nhỏ không được sửa chữa kịp thời có thể tích tụ theo thời gian.
- Viêm mạn tính: các phản ứng viêm bên trong cơ thể làm tổn thương mô và thúc đẩy lão hóa.
- Stress, thiếu ngủ, hormone rối loạn – làm tăng hoạt động oxy hóa và phá hủy cấu trúc tế bào từ bên trong.
Các tổn thương DNA
- Rút ngăn Telomerre (Telomere shortening) : là quá trình phần đuôi bảo vệ của nhiễm sắc thể – gọi là telomere – bị ngắn dần mỗi lần tế bào phân chia.
- Tổn thương Base (Base damage) là một dạng tổn thương DNA xảy ra khi các base nitơ (A, T, C, G) – thành phần cấu trúc cơ bản của DNA – bị thay đổi cấu trúc hoặc mất chức năng do các yếu tố gây hại
- Chất cộng hoá trị (Adduct formation hay DNA adduct) : là quá trình trong đó một phân tử lạ (thường là hóa chất độc hại) liên kết cộng hóa trị với một base trong DNA, gây biến đổi cấu trúc và chức năng của DNA.
- Tổn thương ICL (Interstrand crosslink) : là một loại tổn thương DNA nghiêm trọng, xảy ra khi hai sợi đối diện của phân tử DNA bị liên kết với nhau bằng liên kết cộng hóa trị, khiến hai sợi không thể tách ra để sao chép hoặc phiên mã.
- Lỗi trục thoi (Spindle error) : là một dạng sai sót xảy ra trong quá trình phân chia tế bào, cụ thể là khi trục thoi (spindle apparatus) – hệ thống các vi ống (microtubules) chịu trách nhiệm kéo nhiễm sắc thể về hai cực của tế bào – hoạt động sai cách, dẫn đến phân bố sai lệch nhiễm sắc thể.
- Tổn thương DSB (Double-strand break) : (DSB) là một dạng tổn thương DNA nghiêm trọng, xảy ra khi cả hai sợi của phân tử DNA xoắn kép bị đứt gãy tại cùng một vị trí hoặc gần nhau.
- Mismatch là tình trạng cặp base bị ghép sai quy luật – tức là A không bắt cặp với T, hoặc C không bắt cặp với G, dẫn đến lỗi trong cấu trúc và mã di truyền.
Con đường sửa chữa gen
1. Telomerase là một enzyme đặc biệt có chức năng kéo dài telomere – các đoạn DNA lặp lại ở đầu mút nhiễm sắc thể – giúp tế bào kéo dài “tuổi thọ phân bào” và duy trì ổn định bộ gen. Cơ chế hoạt động của Telomerase : hoạt động như một “máy sửa chữa đầu mút DNA”, dùng một đoạn RNA làm khuôn để gắn thêm các đơn vị lặp lại vào telomere
- Mỗi lần tế bào phân chia, telomere bị rút ngắn một ít
- Khi telomere quá ngắn → tế bào ngừng phân chia (senescence) hoặc tự chết (apoptosis)
- Telomerase có thể thêm lại các đoạn lặp DNA ở đầu mút, giúp ngăn ngừa sự rút ngắn này
2. Base Excision Repair (BER) : Mục tiêu: Sửa chữa các tổn thương đơn lẻ như base bị oxy hóa, deamination (mất nhóm amin) hoặc mất base. Quá trình:
- Enzyme DNA glycosylase phát hiện base sai và cắt bỏ.
- Cắt đoạn DNA hỏng.
- Polymerase tổng hợp lại base đúng và ligase nối lại đoạn DNA.
3. Nucleotide Excision Repair (NER) : Mục tiêu: Sửa chữa các tổn thương lớn như pyrimidine dimers (do tia UV) hoặc adducts hóa học. Quá trình:
- Nhận diện vùng bị tổn thương.
- Cắt bỏ đoạn DNA dài (24-32 base).
- Polymerase tổng hợp lại đoạn mới và nối lại bằng ligase.
4. Mismatch Repair (MMR) : Mục tiêu: Sửa chữa lỗi ghép base sai trong quá trình sao chép DNA. Quá trình:
- Enzyme MutS nhận diện cặp base sai.
- Enzyme MutL kích hoạt cơ chế sửa chữa.
- Đoạn chứa lỗi bị cắt bỏ, sau đó polymerase tổng hợp lại đoạn đúng.
5. Homologous Recombination (HR) : Mục tiêu: Sửa chữa double-strand breaks (gãy cả hai sợi DNA) bằng cách dùng bản sao chính xác từ nhiễm sắc thể chị em làm khuôn mẫu. Quá trình:
- Phát hiện gãy sợi kép.
- Dùng bản sao (sister chromatid) để khôi phục DNA.
- Tổng hợp lại và kết nối các đầu DNA.
6. Non-Homologous End Joining (NHEJ) : Mục tiêu: Sửa chữa double-strand breaks khi không có bản sao DNA sẵn có. Quá trình:
- Phát hiện gãy sợi kép.
- Các đầu gãy được nối lại một cách không chính xác.
- Dễ dẫn đến đột biến, vì không có khuôn mẫu chính xác.
7. Translesion Synthesis (TLS) : Mục tiêu: Sửa chữa tổn thương DNA khi polymerase gặp khó khăn trong việc sao chép qua vùng bị hư hỏng. Quá trình:
- Một loại polymerase đặc biệt vượt qua vùng tổn thương.
- Dù quá trình này có thể gây đột biến, nhưng nó cho phép tế bào tiếp tục sao chép DNA.
Một mẫu số chung của lão hóa là sự tích tụ tổn thương di truyền trong suốt cuộc đời ( Moskalev và cộng sự, 2012 ). Hơn nữa, nhiều bệnh lão hóa sớm, chẳng hạn như hội chứng Werner và hội chứng Bloom, là hậu quả của sự tích tụ tổn thương DNA gia tăng ( Burtner và Kennedy, 2010 ), mặc dù sự liên quan của những hội chứng progeroid này và các hội chứng khác với quá trình lão hóa bình thường vẫn chưa được giải quyết một phần là do thực tế là chúng chỉ tóm tắt một số khía cạnh của quá trình lão hóa.
Tính toàn vẹn và ổn định của DNA liên tục bị thách thức bởi các tác nhân vật lý, hóa học và sinh học ngoại sinh, cũng như các mối đe dọa nội sinh bao gồm lỗi sao chép DNA, phản ứng thủy phân tự phát và các loài oxy phản ứng (ROS) ( Hoeijmakers, 2009 ). Các tổn thương di truyền phát sinh từ tổn thương bên ngoài hoặc bên trong rất đa dạng và bao gồm đột biến điểm, chuyển đoạn, tăng và mất nhiễm sắc thể, rút ngắn telomere và phá vỡ gen do sự tích hợp của vi-rút hoặc transposon. Để giảm thiểu những tổn thương này, các sinh vật đã tiến hóa một mạng lưới phức tạp các cơ chế sửa chữa DNA có khả năng cùng nhau giải quyết hầu hết các tổn thương gây ra cho DNA hạt nhân ( Lord và Ashworth, 2012 ).
Các hệ thống ổn định bộ gen cũng bao gồm các cơ chế cụ thể để duy trì độ dài và chức năng thích hợp của telomere (là chủ đề của một dấu hiệu riêng biệt, xem bên dưới) và để đảm bảo tính toàn vẹn của DNA ty thể (mtDNA) ( Blackburn và cộng sự, 2006 ; Kazak và cộng sự, 2012 ). Ngoài những tổn thương trực tiếp này trong DNA, các khiếm khuyết trong cấu trúc hạt nhân, được gọi là bệnh lý lá, có thể gây ra sự mất ổn định bộ gen và dẫn đến các hội chứng lão hóa sớm ( Worman, 2012 ).
Tổng quan
Có nhiều bằng chứng cho thấy tổn thương bộ gen đi kèm với lão hóa và việc cảm ứng nhân tạo của nó có thể gây ra các khía cạnh của quá trình lão hóa nhanh hơn. Trong trường hợp của bộ máy đảm bảo sự phân ly nhiễm sắc thể trung thực, có bằng chứng di truyền cho thấy sự tăng cường của nó có thể kéo dài tuổi thọ ở động vật có vú ( Baker và cộng sự, 2012 ).
Ngoài ra, trong trường hợp cụ thể của chứng progeria liên quan đến khiếm khuyết cấu trúc hạt nhân, có bằng chứng về nguyên tắc cho các phương pháp điều trị có thể làm chậm quá trình lão hóa sớm. Những con đường tương tự nên được khám phá để tìm ra các biện pháp can thiệp củng cố các khía cạnh khác của sự ổn định bộ gen hạt nhân và ty thể, chẳng hạn như sửa chữa DNA và tác động của chúng đối với quá trình lão hóa bình thường (telomere là một trường hợp cụ thể và được thảo luận riêng).
Nguồn tham khảo : Pubmed – Thư viện Quốc gia Hoa Kỳ
